En el fascinante mundo de la microbiología molecular, los continuos hallazgos están revolucionando nuestra comprensión del cuerpo humano y su relación con los microorganismos. Lo que una vez se consideró "ADN basura", debido a la creencia errónea de que estos segmentos de ADN no contenían información útil, está emergiendo como una auténtica farmacia microscópica del futuro.

Imagina abrir un viejo libro y encontrarte con una fascinante historia que, en algunas páginas, presenta letras dispersas que en su momento parecían no tener sentido o estar en un idioma indescifrable. Con el tiempo, descubres que estas letras representan un mensaje oculto, tal vez uno que ayude a comprender mejor el libro o que ofrezca finales alternativos a la historia descrita en él. De manera similar, gracias al trabajo del pionero en el campo de la biología digital o machine biology, el Dr. Cesar de la Fuente estamos comenzando a descifrar este lenguaje oculto en el ADN.

Uso de la IA

De la Fuente, investiga la biología molecular a través de la inteligencia artificial para llegar a nuevos descubrimientos. Junto a su equipo, estudia los pequeños marcos de lectura abierta (smORF, por sus siglas en inglés), ubicados principalmente en regiones no codificantes del antes mal llamado "ADN basura", y que están resultando ser auténticos tesoros biológicos. De la Fuente se ha enfocado en estos smORF, explicando cómo estos pedazos de secuencias genéticas que antes se pensaba que no hacían nada, que no tenían ningún tipo de función biológica ahora, tras analizarlos, se descubre que codifican moléculas antibióticas que son funcionales.

A partir del análisis computacional de 444.054 proteínas provenientes de casi 2.000 microbiomas humanos, se han identificado más de 300 candidatos con capacidad antibiótica, de los cuales han seleccionado 78 para un estudio más detallado. Los resultados son prometedores, ya que el 70% de estos candidatos ha demostrado ser efectivo en cultivos de laboratorio, y algunos han mostrado eficacia en modelos preclínicos con ratones.

Estos avances son posibles gracias a la aplicación de la inteligencia artificial y el uso de supercomputadoras que han revolucionado el campo de la investigación farmacéutica, particularmente en el descubrimiento de nuevos antibióticos. Este avance tecnológico ha transformado drásticamente el proceso tradicional de identificación de candidatos antibióticos con relevancia preclínica, que solía requerir entre tres y seis años. Ahora, gracias a estas herramientas, es posible analizar cientos de miles de candidatos en cuestión de horas, lo que aumenta significativamente las probabilidades de avanzar a fases clínicas y, en última instancia, salvar vidas humanas. Hasta 2018, esta área de investigación era prácticamente inexistente en términos de publicaciones científicas. Sin embargo, desde entonces ha experimentado un crecimiento exponencial, convirtiéndose en un campo de estudio prometedor y emocionante. 

Desarrollo de algoritmos

En su enfoque innovador, el Dr. De la Fuente identifica tres conceptos clave: la eficiencia computacional para explorar vastas secuencias moleculares, la capacidad de generar moléculas completamente nuevas no observadas previamente en la naturaleza, y la utilización sistemática de la computación para explorar el mundo biológico en busca de nuevas moléculas útiles, incluyendo antibióticos. Este enfoque multidisciplinario no solo acelera el proceso de descubrimiento, sino que también abre nuevas vías de investigación que antes eran inaccesibles, prometiendo avances significativos en la lucha contra las enfermedades infecciosas y la resistencia a los antibióticos.

Una de las contribuciones más significativas del equipo es el desarrollo de algoritmos que analizan proteínas completas y sus fragmentos estructurales. Esto ha permitido la identificación de nuevos antibióticos a partir de proteínas del cuerpo humano, utilizando algoritmos inspirados en los sistemas de reconocimiento de patrones empleados en aplicaciones como Siri y Alexa. Sin embargo. En este caso su objetivo es, en lugar de reconocer rostros o voces, identificar patrones moleculares que sugieran la presencia de antibióticos. Ampliando su investigación, analizaron el proteoma humano completo, que abarca todas las proteínas codificadas por el genoma. Gracias a la eficiencia de sus algoritmos, lograron analizar alrededor de 42,000 proteínas en tan solo una hora, lo que permitió el descubrimiento de péptidos con propiedades antibióticas previamente no documentadas.

Hallazgos

Uno de los hallazgos más destacados fue la identificación de nuevos tipos de antibióticos, denominados "péptidos encriptados". Estos péptidos, hasta ese momento desconocidos en el proteoma humano, demostraron ser efectivos contra diversas bacterias resistentes, como Acinetobacter baumannii. Los resultados sugieren que estos péptidos podrían encontrarse a lo largo del árbol de la vida, abriendo nuevas oportunidades en la lucha contra la resistencia a los antibióticos.

Los estudios sobre la eficacia antimicrobiana de estos péptidos revelaron que atacan las membranas bacterianas y pueden modular los microbiomas del intestino y la piel sin promover fácilmente la resistencia bacteriana. Además, mostraron actividad antiinfecciosa en modelos de ratón, abarcando infecciones cutáneas. Se observó también que péptidos antibióticos de la misma área biogeográfica exhiben efectos antimicrobianos sinérgicos.

Entre los principales descubrimientos de este equipo de investigación, la proteina prevotelina-2 se destaca por su rendimiento comparable al de la polimixina B, un antibiótico ampliamente utilizado para tratar infecciones resistentes. Este hallazgo sugiere que el microbioma humano es una fuente prometedora de nuevas clases de péptidos antimicrobianos. 

Pero César de la Fuente ha llevado su investigación un paso más allá al explorar los genomas de especies extintas, introduciendo el concepto de "desextinción molecular". Este enfoque busca "resucitar" moléculas específicas, analizando secuencias genómicas de especies que ya no existen para identificar compuestos con posibles propiedades terapéuticas. De este modo, utilizando técnicas computacionales avanzadas, el equipo examinó los genomas de neandertales y denisovanos, identificando fragmentos de proteínas con propiedades antibióticas, como la Neardentalina-1. Este descubrimiento abre nuevas posibilidades terapéuticas al encontrar moléculas que actúan sobre diferentes estructuras bacterianas.

La síntesis química de estas moléculas arcaicas mostró diferencias fundamentales en sus mecanismos de acción en comparación con los antibióticos modernos. Mientras que los antibióticos contemporáneos suelen atacar la membrana externa de las bacterias, las moléculas antiguas, como la Neardentalina-1, se dirigen a la membrana interna, lo que ofrece nuevas estrategias para el desarrollo de antibióticos. Además, mediante algoritmos de Deep Learning, el equipo exploró los genomas de otros organismos extintos, descubriendo moléculas prometedoras como la Mamutusina-2, derivada de un elefante marino extinto, así como otras de un perezoso gigante y un ciervo desaparecido.

Sin embargo, la desextinción molecular plantea desafíos éticos y legales únicos, especialmente en relación con la posibilidad de patentar moléculas de especies extintas. Estos dilemas están generando debates en bioética y en la legislación de patentes, ya que se trata de un campo sin precedentes que invita a la reflexión sobre las implicaciones de tales descubrimientos.

El término "ADN basura" se utilizó inicialmente para describir segmentos del ADN que no codifican proteínas y se consideraban sin función. Se estima que estos segmentos constituyen entre el 75% y el 90% del genoma humano, aunque esta proporción es debatida por algunos investigadores. Lo cierto es que se está revelando que muchos de estos segmentos cumplen funciones importantes, como facilitar la regulación de la expresión génica y promover la evolución a través de mutaciones y recombinación genética. Ejemplos de estos elementos incluyen intrones, pseudogenes, ADN espaciador y ADN satélite, que influyen significativamente en la estructura y función del genoma.

En este tema hay mucho que investigar pero una cosa queda clara: en el mundo microscópico, no hay nada insignificante. los microbiólogos saben que cada fragmento de ADN y cada microorganismo, tiene una historia que contar y un papel que desempeñar en el gran tapiz de la vida. Estos descubrimientos no sólo están cambiando nuestra percepción del genoma humano, sino que también abren nuevas posibilidades en el campo de la medicina y el desarrollo de antibióticos. Lo que antes se consideraba irrelevante en nuestro ADN podría ser la clave para combatir infecciones resistentes y desarrollar terapias innovadoras en el futuro.

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(*) Decano del Colegio de Biólogos de Lambayeque.

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